宇繁生物PRJ1-3024临床试验,评估PRJ1-3024胶囊治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的I/II期临床试验

　　宇繁生物PRJ1-3024临床试验,评估PRJ1-3024胶囊治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的I/II期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　I期剂量递增研究 在复发/难治实体瘤患者中，确定最大耐受剂量(MTD)和II期临床推荐剂量(RP2D) II期扩展研究 评估在RP2D剂量下的目标实体瘤组内，PRJ1-3024的抗肿瘤活性。

　　次要目的

　　I期和II期研究

　　· 评估PRJ1-3024单药的安全性和耐受;

　　· 获得PRJ1-3024和其代谢物M6作为单药的药代动力学(PK)特性;

　　· 评估PRJ1-3024单药的初步疗效;

　　· 评估PRJ1-3024单药的至缓解时间(TTR)和无进展生存期(PFS)(仅用于II期研究)

　　· 评估PRJ1-3024单药抗肿瘤作用相关的总缓解率(ORR)。

　　探索性目的

　　探索可能提示PRJ1-3024疗效的药效学生物标志物;

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：其它 其他说明:I/II期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、组织学或细胞学确诊的不能手术治疗且经二线系统性治疗失败或不能耐受的和/或目前尚无有效标准治疗的晚期(Ⅲb 期、Ⅲc 期，不适合接受多学科治疗)、转移性(Ⅳ期)或复发性实体瘤;

　　2、>18岁的，男性或女性(未怀孕或处于哺乳期)受试者;

　　3、I期剂量递增阶段，候选的晚期实体瘤包括：

　　　　a)皮肤黑色素瘤;默克尔细胞;肾细胞癌(RCC);尿路上皮细胞癌;无EGFR、TRK受体或间变性淋巴瘤激酶阳性突变/融合的NSCLC;TNBC;HNSCC;MSI-H或dMMR;TMB-H;胃癌;宫颈癌;子宫内膜癌;皮肤鳞状癌;小细胞肺癌;食管癌;和HCC，或研究者与申办者沟通后确认的其它瘤种。 II期(剂量扩展阶段)，包括皮肤黑色素瘤、透明细胞或非透明细胞RCC、TNBC、NSCLC、HCC、MSI-H/dMMR、GC/GJC、或研究者与申办者沟通后确认的其它瘤种。

　　　　b)皮肤黑色素瘤、透明细胞或非透明细胞RCC、TNBC、NSCLC、HCC、MSI-H/dMMR、GC/GJC、或研究者与申办者沟通后确认的其它瘤种。每个肿瘤及既往治疗的纳入标准如下：

　　　　　　●皮肤黑色素瘤：受试者必须有组织学证据、不可切除的III/IV期黑色素瘤;

　　　　　　●RCC：受试者必须有晚期(不能接受手术或放射治疗)或转移性(美国癌症联合委员会AJCC 定义的IV期)RCC;有组织学证据的肾细胞癌;

　　　　　　●TNBC：使用标准免疫组化(IHC)方法检测，受试者的雌激素受体和孕激素受体阳性的细胞<1%，并符合美国临床肿瘤学会/美国病理学学院指南(Allison2020)的疾病定义;由当地病理学家使用IHC或原位杂交确定人类表皮生长因子2阴性;

　　　　　　●NSCLC：受试者必须有局部晚期/转移性NSCLC的组织学诊断证据，没有EGFR受体、TRK受体、间变性淋巴瘤激酶、ROS1重排，或BRAF阳性突变/融合的非鳞状或鳞状NSCLC;

　　　　　　●HCC：受试者患有局部晚期/转移性HCC，无法接受手术干预，受试者的Child-Pugh评分必须为5~6分或B7。;

　　　　　　●MSI-H/dMMR：受试者必须有局部检测(聚合酶链反应或IHC)证据证明微卫星不稳定性;

　　　　　　●GC/GJC：受试者必须有局部晚期/转移性GC/GJC的组织学诊断证据，无法接受手术干预;

　　　　　　●研究者与申办者沟通后确认的其它瘤种;

　　4、东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分≤1分;

　　5、根据RECIST1.1标准的定义，受试者必须有至少1个可测量病灶(剂量递增阶段可纳入可评估病灶)，既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶明显进展;

　　6、研究者评估受试者的生存期>3个月;

　　7、能够口服用药，且愿意配合记录每天的研究药物使用情况;

　　8、血液学功能，包括：

　　　　a)血小板计数(PLT)≥100*109/L(注意：在研究药物给药前14天内禁止使用输血、升白制剂或其它医学支持治疗);

　　　　b)中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.0*109/L(注意：在研究药物给药前14天内不可使用生长因子维持ANC标准);

　　　　c)血红蛋白(Hb)≥9.0g/dL;

　　9、肝功能，具体要求如下：

　　　　a)谷丙转氨酶和谷草转氨酶AST和ALT≤1.5倍正常值上限(ULN)(肝转移或肝细胞癌时AST/ALT≤3倍ULN)

　　　　b)血浆总胆红素≤1.5倍ULN(如果是Gilbert综合征或溶血，则该指标可接受的范围为≤3倍ULN);

　　　　c)肝细胞癌伴肝硬化患者，白蛋白≥28g/L, INR≤2.3×ULN

　　10、肾功能：肌酐≤1.5倍ULN，或肌酐清除率(Cr)≥50mL/min，可实验室测量或由Cockcroft-Gault公式利用受试者实际体重估算。

　　11、凝血功能，须满足如下条件：

　　　　a)未接受抗凝治疗的患者：凝血酶原时间(PT)和部分活化凝血活酶时间(aPTT)≤1.5倍ULN;

　　　　b)接受抗凝治疗的患者：必须服用稳定剂量的抗凝剂治疗≥1个月;

　　12、有生育可能的受试者及其伴侣，均自愿在整个治疗期间及治疗结束后3个月内采取有效方式避孕。无生育能力的女性可以不进行妊娠试验及避孕，但需满足：绝经后的妇女停经至少12个月，才可判断为无生育能力;

　　13、能够理解并自愿签署书面的知情同意书(知情同意书必须在任何研究程序开始前由受试者签署);

　　14、愿意并能够配合研究过程和随访检查;

　　15、II期阶段，需提供存档肿瘤标本组织或组织样本(约12张未染色切片)。I期剂量爬坡阶段应尽可能提供12张未染色玻片，若无法提供部分或足够的切片，不影响受试者入组。用于生物标志物分析的肿瘤组织不应该从曾经接受过放射治疗的肿瘤病灶采集。如果肿瘤活检不可行且没有可用的存档组织，经研究者和医学监查人员同意，受试者可在不进行肿瘤活检的情况下入组。

　　排除标准

　　1、具有患有其它的恶性肿瘤病史，以下情况除外：

　　　　●得到充分治疗的局部基底细胞或皮肤鳞状细胞癌;

　　　　●原位宫颈癌;充分治疗、乳头状、非侵入性的膀胱癌;其它得到充分治疗且当前处于完全缓解状态的1~2期癌症;

　　　　●或已经完全缓解2年以上的任何其它癌症。

　　2、已知存在有症状的脑转移需要使用泼尼松龙(或其它同类制剂)≥10mg/天;除非：诊断为脑转移的患者，在接受PRJ1-3024治疗前，已完成治疗且从化疗和(或)完全切除中恢复，满足转移情况下对类固醇使用的要求，且基于前期治疗后≥4周的中枢神经系统成像结果显示，能够保持疾病稳定;

　　3、首次PRJ1-3024药物治疗前6个月内患有具有临床意义的心血管疾病，包括：

　　　　●包括心肌梗死、动脉血栓栓塞或脑卒中;

　　　　●需药物治疗的有症状的心律失常或不稳定心律失常;

　　　　●需要治疗的心绞痛;

　　　　●有症状的外周血管疾病;

　　　　●依据纽约心脏协会标准，3级或4级充血性心力衰竭;

　　　　●3级高血压(舒张压≥110mmHg或收缩压≥180mmHg);

　　　　●或经研究者评估的先天性QT间期延长综合征，必要时可与医疗监查人员协商确定。

　　4、有临床意义的心电图(ECG)异常，包括：需药物治疗的不稳定型心律失常、2级II型房室传导阻滞、3级房室传导阻滞、2级心动过缓。

　　5、经Fridericia公式校正后的QT/QTc间期显著的基线延长(例如：反复出现QTc间隔>480ms;CTCAE 1级)

　　6、在导致尖端扭转的其他危险因素相关病史(如心力衰竭、低钾血症和QT间期延长综合征家族病史);

　　7、使用延长QT/QTc间期的伴随药物(详见：https://www.crediblemeds.org/drugsearch)

　　8、在PRJ1-3024治疗开始前14天内，持续存在全身的细菌、真菌或病毒感染(包括上呼吸道感染)。 注意：皮肤或指甲局部真菌感染的受试者允许入组。受试者可能接受预防性抗生素给药，只要方案没有出于药物相互作用的考虑禁止该抗生素使用。

　　9、未经治疗的活动性乙型肝炎受试者(HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml(200 IU/ml)或高于检测下限，以高者为准)，对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗;活动性的丙型肝炎受试者(HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限)、人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征(HIV)相关疾病。 注意：HCC受试者伴随HBV，只有在研究者判定其肝炎处于临床稳定状态，才可能被纳入研究;没有正在接受治疗的HCC受试者伴随HCV允许入组。

　　10、既往放疗或化疗药物所致的AE仍持续，尚未恢复到<2级，脱发除外。

　　11、在PRJ1-3024治疗开始前的30天内接受了活疫苗。

　　12、在PRJ1-3024治疗开始前4周内进行大手术。

　　13、经历实体器官或骨髓祖细胞移植。

　　14、经历大剂量化疗需要干细胞挽救。

　　15、有活动性自身免疫性疾病病史(Graves病、甲状腺炎、控制良好的1型糖尿病、白癜风或仅接受局部治疗的银屑病不在此列)

　　16、正在进行免疫抑制治疗，包括全身或肠道糖皮质类固醇。 注意：在筛选期和研究期间，受试者可能使用全身的 (剂量<10mg泼尼松或同类药物)、局部或吸入糖皮质激素。

　　17、在PRJ1-3024治疗开始前28天或5个药物半衰期内(以时间更短的为准)，接受抗肿瘤治疗(化疗、放疗、手术、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗、生物治疗，但因治疗甲状腺功能减退和雌激素替代治疗所使用的激素，抗雌激素类似物，抑制血清睾酮水平使用的激动剂除外);对于激素难治性乳腺癌，允许同时使用激素剥夺治疗。

　　18、在PRJ1-3024首次用药前的28天内受其它临床研究药物，或计划在参与本研究期间参加另一项临床试验，观察性(非干预)临床研究或干预性研究的生存随访期除外。

　　19、在研究开始前的14天或所用药物的5个半衰期内使用细胞色素P450 3A(CYP3A)的强抑制剂(以时间更长的为准)或研究前7天内使用葡萄柚汁或葡萄柚产品，而未经研究者和医疗监查人员许可(CYP3A强抑制剂列表见附录G)。

　　20、在研究开始前的14天或所用药物的5个半衰期(以时间更长的为准)内使用CYP3A的强诱导剂，而未经研究者和医学监查人员的许可(见附录G)

　　21、治疗前使用过其他HPK1抑制剂。

　　22、研究者认为，目前使用的任何中药或非处方药可能具有抗肿瘤作用。

　　23、对PRJ1-3024或其成分过敏感，或存在药物或其他过敏原因的过敏史，经研究者或医学监查员判断(如适用当)不适合参与研究。

　　24、存在任何疾病，医疗情况，器官系统功能障碍或社会环境等情况，包括精神疾病或药物滥用，研究者认为可能存在干扰受试者签署知情同意书的能力，不利于受试者配合和参与研究，或干扰研究结果的解释的情况。

　　25、需要频繁引流且有症状的腹腔积液或胸腔积液或心包积液。

　　26、现在或既往患有间质性肺病。

　　27、 既往CPI治疗后出现过≥3级irAEs(药物可控的甲减除外)。