美雅珂生物MRG002临床试验,MRG002联合HX008治疗HER2表达的晚期恶性实体瘤有效性和安全性的I/II 期临床试验
美雅珂生物MRG002临床试验,MRG002联合HX008治疗HER2表达的晚期恶性实体瘤有效性和安全性的I/II 期临床试验
试验目的
1、评价MRG002联合HX008治疗HER2表达的晚期恶性实体瘤患者的安全性和耐受性;
2、探索联合用药的MTD，确定RP2D;
3、同时评价联合用药在目标人群中的初步疗效、药代动力学特征及免疫原性。
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：其它I期/II期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、自愿签署知情同意书，并遵循方案要求;
2、男女不限，年龄：≥18 岁，且≤75 岁;
3、预期生存时间≥12 周;
4、I 期入选的患者为病理组织学或细胞学确诊的存在HER2 表达(IHC1+及以上)的晚期实体瘤，经标准治疗失败、无标准治疗方案或现阶段不适合标准治疗的患者，必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可评估病灶;
5、II 期入选的患者必须具有至少一处符合RECIST v1.1定义的可测量病灶，且按队列需要分别符合如下条件：
●队列1：经组织学和/或细胞学确诊的既往至少经过一线标准治疗进展或者不能耐受一线标准治疗的 HER2 低表达(IHC 1+或 2+且FISH -)晚期乳腺癌患者;
●队列2：经组织学和/或细胞学确诊的既往至少经过一线标准治疗进展或者不能耐受一线标准治疗的 HER2 表达(IHC 1+及以上)的晚期胃癌或胃食管交界性癌患者;
●队列3：经组织学和/或细胞学确诊的既往至少经过一线标准治疗进展或者不能耐受一线标准治疗的 HER2 表达(IHC 1+及以上)的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者;
●队列4：经组织学和/或细胞学确诊的既往至少经过一线标准治疗进展或者不能耐受一线标准治疗的 HER2 表达(IHC 1+及以上)的其它实体瘤患者;
6、体力状况评分ECOG 0或1分;
7、既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至 NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级(脱发或经激素替代治疗稳定的2级甲状腺功能减退除外);
8、无严重心脏功能异常，左心室射血分数≥50%;
9、器官功能水平必须符合下列要求：
●骨髓：中性粒细胞计数绝对值(ANC)≥1.5×10^9/L，血小板计数≥100×10^9L，血红蛋白≥90g/L，且 14 天内未接受过输血或生物反应调节剂(如促粒细胞、红细胞生长因子等)治疗;
●肝脏：总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN，无肝转移者 AST 和 ALT均≤2.5×ULN，有肝转移时 AST 和 ALT 均≤5.0×ULN;
●肾脏：肌酐(Cr)≤1.5×ULN，或肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min(根据 Cockcroft and Gault 公式)。
●凝血功能：国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN(除正在接受治疗性抗凝药物以外);
10、蒽环类药物累积剂量≤450mg/m2多柔比星或其等效剂量。
排除标准
1、接受过以下任一治疗：
●首次给药前一定时间内使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、放疗，(丝裂霉素和亚硝基脲类为首次给药前6周内;小分子靶向药物和氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨为首次给药前2周内;大分子靶向药物及放疗为首次给药4周内);
●首次给药前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或减毒活疫苗;
●首次给药前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等;
●首次给药前14天内使用过强效CYP3A4抑制剂/诱导剂;
●接受过MMAE或MMAF类抗体偶联药物的治疗;
2、首次给药前60天内接受过免疫检查点抑制剂或肿瘤疫苗的治疗，包括但不限于：PD-(L)1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3 等;既往免疫治疗中出现过出现≥3级的irAE或≥2级免疫相关性心肌炎;
3、首次给药前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇(剂量相当于>10mg泼尼松/天)或其他免疫抑制药物治疗的受试者(允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素);
4、严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭(CHF)≥2 级(CTCAE5.0)病史、纽约心脏学会(NYHA)心功能≥2 级的病史、透壁性心肌梗死病史、需要药物治疗的心绞痛;各种有临床意义的心律、传导、静息 ECG 形态异常，例如：男性 QTc>450msec 或女性 QTc>470msec、完全性左束支传导阻滞，III 度传导阻滞;
5、药物控制不佳的高血压(经治疗后收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg)、高血糖(空腹血糖≥13.3mmol/L);
6、存在大于等于2级的周围神经病;
7、存在因晚期恶性肿瘤或其并发症或严重肺部原发疾病导致的休息时中度或重度呼吸困难史，或当前需要连续吸氧治疗，或目前患有间质性肺疾病(ILD)或肺炎;
8、有中枢神经系统转移;注意：对于有中枢神经系统转移的受试者，如果首次给药前3个月以外接受过脑转移治疗，受试者病情稳定(在首次给药前4周未见影像学进展，且任何神经系统症状均已恢复至基线水平)，影像学复查证实未见新的脑转移灶或原有脑转移灶增大，且在首次给药前14天不需要类固醇治疗，则可以参与试验。若受试者的脑转移未经治疗或伴有脑膜转移，不论其临床状况是否稳定都应排除;
9、首次给药前4周内进行过大型手术且未完全恢复;
10、对MRG002或HX008任一组分(组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖、甘露醇和聚山梨酯80)有过敏史或既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体≥3级的过敏史;
11、有活动性感染证据包括乙型肝炎(需同时满足HBsAg阳性，且HBVDNA大于检测下限)，丙型肝炎(需同时满足抗-HCV抗体阳性，且HCV RNA 结果大于检测下限)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染;需静脉抗感染治疗的活动性细菌、其他病毒、真菌、立克次体或寄生虫感染;
12、原发性免疫缺陷病史者或患有活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病;
13、血清妊娠试验阳性或哺乳期女性;患者不同意在研究期间及接受试验药物结束后6个月采取充分的避孕措施;
14、既往有其他原发性恶性肿瘤病史(II 期);注意：皮肤基底细胞癌、 浅表膀胱癌、 皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外; 或已接受根治性治疗并在治疗5年内未复发的患者可以参加本试验;
15、研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。
