宇耀生物YY001临床试验,评价YY001片治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征的开放性I期临床试验
宇耀生物YY001临床试验,评价YY001片治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征的开放性I期临床试验
试验目的
主要目的
评价YY001治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性，观察可能出现的剂量限制性毒性(DLT)及最大耐受剂量(MTD)或推荐II期临床给药剂量(RP2D)。
次要目的
评价YY001在晚期实体瘤患者中的药代动力学(PK)特征和抗肿瘤活性。
探索性目的
初步评价生物标志物与疗效之间的关系。
试验设计
试验分类：安全性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
受试者信息
年龄：18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
出入排标准
入选标准
1、对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书(执行任何试验特别规定程序之前须签署知情同意书);
2、年龄 18-80 岁(含)，性别不限;
3、经组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性晚期实体瘤患者(以结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤、前列腺癌为主);
4、经标准治疗失败(治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受)，或无标准治疗，或现阶段不适用标准治疗的患者;
5、(剂量递增阶段)根据 RECIST 1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶;(剂量扩展阶段)根据RECIST 1.1 版，至少有一个可测量的肿瘤病灶(位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在);
6、ECOG体力状况≤1分(附件1);
7、若为晚期原发性肝癌患者需满足 Child-Pugh 肝功能评级：A级与较好的B级(≤7 分);
8、具有足够的骨髓、肝肾器官功能：
血液系统(14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)
●中性粒细胞绝对值(ANC) ≥1.5×109/L
●血小板(PLT)≥75×109/L
●血红蛋白(Hb)≥85g/L
肝功能
●总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN
●丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤3×ULN;
●肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
●天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×ULN;
●肝转移或肝癌患者：≤5×ULN
肾功能
●肌酐(Cr)≤1.5×ULN
●肌酐清除率(Ccr)(仅肌酐>1.5×ULN时需计算)≥50ml/min(根据Cockcroft-Gault公式计算，见附件2)
凝血功能
●活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN
尿蛋白
●尿常规/24 小时尿蛋白尿蛋白定性≤1+;或尿蛋白定性≥2+，24 小时尿蛋白<1g
9、预期生存≥12 周;
10、有生育能力的女性必须在首次服药前7天内，血清或尿妊娠试验结果为阴性。有生育能力的男性或女性患者自愿在研究期间和末次研究用药30天内使用有效的避孕方法，例如禁欲、双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性患者将被认为具有生育能力，除非该女性患者已自然绝经、已行人工绝经或绝育术(如子宫切除、双侧附件切除或放射性卵巢照射等)。
排除标准
1、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等);
2、具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组;
3、首次给药前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物治疗，除外以下几项：
●亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;
●口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内(以时间长的为准);
●有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。
4、首次给药前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗;
5、既往接受过 EP4 拮抗剂(如 AN0025(E7046)、LY3127760、ONO-4578)用于抗肿瘤治疗;
6、首次用药前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)，或需要在试验期间接受择期手术;
7、不能控制的恶性胸水、腹水或心包积液，经研究者判断不适合入组;
8、无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况，包括但不限于炎症性肠病等(例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)，或者吸收不良综合征，或者慢性腹泻;
9、首次用药前1周内接受过 CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂(附件 3)，或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者;
10、患者目前存在胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况;
11、首次用药前12个月内发生过血栓栓塞事件(包括卒中事件和/或短暂性脑缺血发作);
12、有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于首次用药前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛或者冠脉搭术;充血性心力衰竭纽约心脏协会(NYHA)分级≥2级;左心室射血分数(LVEF)<50%;原发性心肌病、有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选期QTc间期女性>470ms、男性>450ms;
13、患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等)，除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者;
14、曾接受免疫治疗并出现≥3 级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎;
15、研究者判断有临床意义的≥3级的电解质异常;
16、患者有活动性感染需要静脉抗感染治疗或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热(体温 >38.5℃);
17、患有活动性肺结核(TB)的患者，正在接受抗结核治疗或者首次用药前1年内接受过抗结核治疗;已知的人类免疫
缺陷病毒(HIV)感染;有乙肝肝炎病史患者处于活动性感染阶段(HBsAg 阳性且 HBV -DNA>研究中心检测下限);有丙型肝炎病史患者处于活动性感染阶段，定义为HCV抗体检测阳性且可检测到HCV RNA;
18、妊娠(用药前妊娠检测阳性)或正在哺乳的女性;
19、已知有酒精或药物依赖;
20、精神障碍者或依从性差者;
21、研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。
