药捷安康TT-00420临床试验,评价TT-00420片单药或联合治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学及疗效的Ⅰb/Ⅱ期临床试验

　　药捷安康TT-00420临床试验,评价TT-00420片单药或联合治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学及疗效的Ⅰb/Ⅱ期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　1、治疗组AIb期：评估成年晚期实体瘤患者服用TT-00420片的安全性及耐受性，探索最大耐受剂量(MTD)和/或临床Ⅱ期推荐剂量(RP2D);

　　2、治疗组BIb期：评估成年晚期胆道癌患者接受TT-00420联合阿替利珠单抗治疗的安全性及耐受性，探索MTD和/或RP2D;

　　3、治疗组CIb期：评估成年晚期三阴性乳腺癌(TNBC)患者接受TT-00420联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)治疗的安全性及耐受性，探索MTD和/或RP2D;

　　次要目的

　　1、治疗组AII期：评估成年晚期实体瘤患者服用TT-00420片的初步疗效;

　　2、治疗组BII期：评估成年晚期胆道癌患者接受TT-00420联合阿替利珠单抗治疗的初步疗效;

　　3、治疗组CII期：评估成年晚期TNBC患者接受TT-00420联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)治疗的初步疗效;

　　4、评估TT-00420片和/或联合用药的药代动力学特性;

　　探索性目的

　　1、评估肿瘤组织和血液中生物标记物与疾病状态和/或疗效的关系;

　　2、探索TT-00420单药及联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)用药后血浆中主要循环代谢产物的变化。

　　试验设计

　　试验分类：其他其他说明:安全性、耐受性、药代动力学及疗效

　　试验分期：其它其他说明:Ⅰb/Ⅱ期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、年龄≥18岁

　　2、治疗组A(TT-00420单药治疗)：组织病理学或细胞学证实的局部进展或转移性的晚期实体瘤(包括但不限于晚期胆管癌、小细胞肺癌、HER2-阴性乳腺癌(包括TNBC)、膀胱癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、胆囊癌等);

　　   治疗组B(TT-00420联合阿替利珠单抗治疗)：组织病理或细胞学证实的局部进展或转移性的、不可切除的晚期胆道恶性肿瘤(壶腹癌除外)。

　　   治疗组C(TT-00420联合注射用紫杉醇(白蛋白结合型)治疗)：

　　　　  a)组织学证实的侵袭性晚期三阴性乳腺癌，满足机构标准具有三阴性受体状态，而且IHC方法证明ER和PR阴性(阳性肿瘤核<10%)

　　　　  b)HER2阴性(ASCO-CAP指南[WolffAC,2018])

　　3、患者接受过所有当前可及的标准治疗(除非治疗有禁忌、无法耐受或由于任何原因无法使用)

　　4、患者有可测量或可评估的疾灶者(根据RECISTV1.1，请参见附录A)

　　5、ECOG评分≤2

　　6、患者须有足够的器官和骨髓功能(在首剂给药前的1周内不得接受任何造血生长因子，血液或血小板治疗)全血计数：中性粒细胞绝对值(AbsoluteNeutrophilCount,ANC)≥1.5×109/L;血红蛋白(Hgb)≥9g/dl;　　血小板(Plt)≥75×109/L;

　　   肝功能：AST和ALT≤2.5×正常值上限(UpperLimitofNormal,ULN)或肿瘤有肝转移的患者≤5.0×ULN;总胆红素≤1.5×ULN,或直接胆红素1.5ULN);对于肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma,HCC)和BTC患者:ChildPugh分级为A或B(评分≤7);

　　   肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或者计算的24小时清除率≥50mL/min(根据CockcroftGault公式，请参见(附录B)

　　7、必须同意在入组后至终止治疗后至少6个月内采取充足的避孕措施以避免怀孕

　　8、能签署知情同意并能依从试验方案流程

　　排除标准

　　1、妊娠期或哺乳期妇女

　　2、有生育能力、但不愿意采取合适的避孕措施的男性或女性

　　3、任何血液恶性肿瘤受试者，包括但不限于白血病(任何形式)、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤

　　4、受试者伴有：曾患有中枢神经系统肿瘤或癌性脑膜炎;注：经皮质类固醇治疗失败的脑转移受试者，临床病情稳定28天，可以入组

　　5、心功能损害或有明显临床症状的心脏疾病，包括但不限于以下任何一种：多门控采集扫描(MultipleGatedAcquisitionScan,MUGA)或超声心动图测试左心射血分数(LeftVentricularEjectionFraction,LVEF)<45%先天性长QT综合征筛选期心电图(Electrocardiogram,ECG)检查QTc≥450msec使用试验药物前的3个月内发生不稳定性心绞痛使用试验药物前的3个月内发生急性心肌梗塞

　　6、正在接受已知延长QT间期或诱发尖端扭转型室速的药物治疗(附录C)，并且在开始使用试验药物之前，这些治疗不能停止或更换其它不同治疗药物

　　7、患者患有会影响试验药物给药或吸收的胃肠道疾病

　　8、在使用试验药物治疗前的4周内接受过化疗、靶向治疗或免疫治疗(亚硝基尿或丝裂霉素C需要6周)，或还没有从之前治疗的副反应中恢复

　　9、在使用试验药物治疗前的4周内接受过大的手术或接受大面积放射治疗，或还没有从治疗副反应中恢复

　　10、正在接受中效至强效的CYP3A抑制剂或诱导剂药物治疗的，或治疗前2周内接受过CYP3A敏感底物治疗的受试者(附录D)

　　11、使用治疗药物前4天内使用质子泵抑制剂或2天内使用过组胺H2阻断剂

　　12、人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)检测呈阳性

　　13、患者有活动性HBV感染(HBVDNA拷贝数≥ULN)和/或HCV感染(HCVRNA拷贝数≥ULN)

　　14、处于活动性的结核病

　　15、在使用试验药物治疗前的30天内接受过减毒活疫苗接种。注：允许入组前至少7天接种新冠疫苗或季节性流感疫苗。

　　16、经研究者判断，受试者伴有经研究者判断可能影响试验结果、干扰参与试验和依从性的病症、治疗或实验室检查异常的相关病史

　　17、【注】：以下三类患者在经申办者确定后可能可以入组：

　　　　①患者接受过紧急的、低剂量的、系统性免疫抑制治疗(比如，针对呕吐进行的一次性地塞米松给药);

　　　　②需要进行类固醇预防给药的有静脉造影剂过敏反应史的患者应使用MRI进行基线和后续肿瘤评估;

　　　　③使用吸入糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素(如氟氢可的松)治疗患者的体位性低血压、使用低剂量补充性糖皮质激素治疗肾上腺皮质功能不全等情况是允许的。

　　18、治疗组B(TT-00420联合阿替利珠单抗注射液治疗)受试者符合以下一项或多项标准，同样不得参加本次研究：对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏、免疫应激或其他超敏反应的病史。

　　19、已知对中国仓鼠卵巢细胞或阿替利珠单抗注射液制剂中任何成分有超敏反应或过敏。

　　20、自身免疫性疾病的病史，包括但不限于重症肌无力、自身免疫性肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合症有关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症，血管炎或肾小球肾炎(详见附录E)。

　　   【注】以下两类患者在经申办者确定后可能可以入组：

　　　　  ①有自身免疫性甲状腺功能减退病史，但有稳定剂量甲状腺替代激素治疗的患者;

　　　　  ②使用稳定剂量的胰岛素治疗控制I型糖尿病的患者可能可以入组。

　　21、既往有同种异体的干细胞或实体器官移植史;

　　22、既往有非特异性肺纤维化、组织性肺炎(如：闭塞性细支气管炎、不明原因的组织性肺炎)、药物性肺炎的病史，或胸部CT扫描筛查显示有活动性肺炎;【注】放射的区域存在的放射性肺炎(纤维化)病史可以入组;

　　23、在使用试验药物治疗前的4周或5个半衰期(免疫刺激药物的半衰期)内(以较短者为准)接受全身免疫刺激药物(包括但不限于干扰素或IL-2)治疗;

　　24、接受试验药物治疗前的2周内接受系统性皮质激素类或其他系统性免疫抑制药物(包括但不限于强的松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子[TumorNecrosisFactor,TNF])治疗。