和记黄埔HMPL-306临床试验,评价HMPL-306片治疗伴IDH1和/或IDH2突变的恶性髓系血液肿瘤安全性、药代动力学和疗效的I期临床试验

　　和记黄埔HMPL-306临床试验,评价HMPL-306片治疗伴IDH1和/或IDH2突变的恶性髓系血液肿瘤安全性、药代动力学和疗效的I期临床试验

　　试验目的

　　1、评价HMPL-306在伴IDH1和/或IDH2突变的恶性髓系血液肿瘤患者中的安全性和耐受性;

　　2、确定HMPL-306在伴IDH1和/或IDH2突变的恶性髓系血液肿瘤患者的最大耐受剂量(MTD)和/或II期临床研究推荐剂量(RP2D)。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书。

　　2、年龄≥18岁。

　　3、伴有IDH1和/或IDH2突变的复发/难治恶性髓系血液肿瘤患者(WHO2016髓系肿瘤和急性白血病分类标准)无标准治疗的复发/难治AML患者无标准治疗的复发/难治的MDS、CMML、MPN等其他恶性髓系血液肿瘤患者。

　　4、ECOGPS评分0-2分。

　　5、血小板计数≥20×10^9/L(允许通过输血使血小板达到符合要求的水平);对于因研究疾病导致基线血小板计数<20×10^9/L的患者，获得申办方医学监查员批准后可入组。

　　6、同意在治疗前及治疗过程中进行骨髓穿刺抽吸和/或活检。

　　7、有生育能力的女性患者必须同意在研究期间和至研究药物停用30天内使用有效的避孕方法，例如避孕套，口服或注射避孕药物[口服避孕药应始终与其他避孕方法(如屏障法)联合使用]、宫内节育器、双侧输卵管结扎等。绝经后妇女(>45岁并且停经1年以上)和手术绝育的妇女不受此条件限制。

　　8、性伴侣为育龄期女性的男性患者在研究期间和研究药物停用30天内，性交时须使用避孕套。

　　排除标准

　　1、既往接受过接受过IDH1抑制剂、IDH2抑制剂或IDH1/IDH2双靶点抑制剂治疗且出现治疗中进展的患者(限于剂量扩展阶段);如疾病进展原因是发生新的IDH突变者需除外(即：使用IDH1抑制剂后疾病进展，进展原因为出现新的IDH2突变;或使用IDH2抑制剂后出现新的IDH1突变而导致疾病进展)。

　　2、血清总胆红素高于正常值参考范围上限的1.5倍，但不包括以下患者;Gilbert疾病患者，并且丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(AST)正常，血清总胆红素不高于正常值参考范围上限的3倍。

　　3、肝脏无白血病侵犯时，ALT或AST高于正常值参考范围上限的3倍;白血病侵犯肝脏时，ALT或AST高于正常值参考范围上限的5倍(后一条件不适用于剂量递增阶段)。

　　4、肾小球滤过率或依据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率<50mL/min(140-年龄)×(体重kg)×(0.85，如果为女性)/72×(血清肌酐mg/dL)。

　　5、血清淀粉酶或脂肪酶高于正常值参考范围上限。

　　6、国际标准化比(INR)高于正常值参考范围上限的1.5倍或部分活化凝血酶原时间(aPTT)高于正常值参考范围上限的1.5倍，正在接受抗凝治疗的患者不适用。

　　7、已知有显著临床意义的肝病病史，包括病毒性或其它肝炎：乙型肝炎患者(HBsAg或HBcAb阳性)，若HBVDNA的PCR检测结果为阴性则可入组，但需要在研究治疗期间接受预防性抗病毒治疗，并且需要每周期进行HBVDNA的PCR检测丙型肝炎患者，若HCVRNA的PCR检测结果为阴性则可入组。

　　8、已知人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

　　9、妊娠(用药前妊娠检测阳性)或正在哺乳的女性。

　　10、有生育要求的男性。

　　11、首次研究药物给药前6个月内有中风或颅内出血史。

　　12、近5年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，下列接受过根治性治疗的非侵袭性肿瘤除外：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌。

　　13、符合下列任一条心脏功能相关标准：各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预;遗传性长QT间期综合症或QTcF>470msec;各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前6个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术，美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为III级以上(含III级)的充血性心力衰竭，左室射血分数(LVEF)160mmHg或舒张压>100mmHg等。

　　14、研究治疗开始前2周内接受过系统性抗肿瘤治疗或放疗：对于外周血白细胞计数升高(WBC>25×10^9/L)的患者，允许在入组前及HMPL-306治疗中使用羟基脲控制外周血白细胞;预防性鞘内注射化疗药物(阿糖胞苷、地塞米松和甲氨蝶呤)预防中枢白血病除外。

　　15、研究治疗开始前60天内接受过HSCT，或筛选时正在接受HSCT后的免疫抑制治疗，或伴有需要药物控制的移植物抗宿主病(GVHD)的患者：使用固定口服剂量和/或局部外用的糖皮质激素治疗皮肤GVHD的患者，经申办方批准后可以入组。

　　16、研究治疗开始前1周内接受过中草药治疗。

　　17、服用UGT1A1抑制剂或UGT1A3抑制剂距研究治疗开始少于一周或5个半衰期(以更长的时间段为准)。

　　18、本研究治疗开始距既往参加过其它药物临床试验的最后一次用小分子药少于2周或大分子药物(如抗体类药物)少于4周。

　　19、距首次研究用药4周内进行过重大手术。

　　20、既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到≤1级水平(脱发除外)。

　　21、尚未控制的需要静脉抗生素治疗的系统性感染。

　　22、无法口服药物，既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困难、活动性胃溃疡等，研究者认为可能影响研究药物的吸收。

　　23、研究者判断的患者参加本临床研究的依从性不足。

　　24、任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或有显著临床意义的实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况。